Menores niveles circulantes del péptido vasoactivo y cardioprotector angiotensina-(1-9) en pacientes con hipertension arterial pulmonar / Lower circulating levels of angiotensin-(1-9), a vasoactive and cardio-protective peptide in patients with pulmonary artery hypertension

RESUMEN: Introducción: La vía clásica del sistema renina-angiotensina (SRA) está activado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Previamente, hemos encontrado que en la disfunción ventricular post infarto al miocardio experimental la activación del eje clásico del SRA, dado por la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) y angiotensina (Ang ) II se correlaciona negativamente con el eje paralelo del SRA dado por la ECA homóloga (ECA2) y el péptido vasoactivo y cardioprotector Ang-(1-9). Resultados preclínicos muestran la eficacia de la administración de Ang-(1-9) en el tratamiento del remodelamiento cardiovascular patológico. Hasta la fecha no existen antecedentes de los niveles circulantes de Ang-(1-9) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar comparados con sujetos sanos. Objetivo: Determinar los niveles circulantes del péptido vasoactivo y cardiprotector Ang-(1-9) en pacientes con HAP y compararlos con sujetos sanos pareados por edad y sexo. Métodos: Estudio comparativo transversal en pacientes con HAP (grupo I, OMS) con presión de arteria pulmonar media (mPAP) ≥25 mmHg bajo tratamiento con furosemida (40%), espironolactona (53%), Acenocumarol/Warfarina (47%), Bosentan/Ambrisentan (27%), Sildenafil (80%), iloprost (7%) y digoxina (13%). Los sujetos controles correspondieron a sujetos asintomáticos sanos sin enfermedad cardiovascular, cardiopatía estructural ni pulmonar (n=14). En todos los pacientes se determinó mPAP, proBNP, resistencia vascular pulmonar (RVP, WU), presión capilar pulmonar (PCP, mmHg), gasto cardíaco (L/min), capacidad funcional por test de caminata 6 minutos (TC6M), cambio del área fraccional del ventrículo derecho VD (FAC, %). Se utilizó prueba t de Student y programa estadístico SPSS10.0. Un valor de p < 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. Resultados: Los pacientes ingresados al estudio mostraron: etiología de la HAP, idiopática (86,7%), VIH (13,3%), capacidad funcional I (6,2%), II (68,3) y III (25%) y promedio mPAP 51,3±1,9. Pacientes con HAP (grupo I, OMS) versus sujetos sanos mostraron disminución significativa de FAC, actividad plasmática de la ECA2 y niveles circulantes de Ang-(1-9). En la vía clásica del RAAS pacientes con HAP mostraron mayor actividad plasmática de ECA y niveles circulantes e Ag II. Correlaciones significativas se encontraron entre niveles de Ang-(1-9) y mPAP (r = -0.701, p < 0,001) y Ang-(1-9) vs FAC (r = 0.549, p < 0,01). Conclusiones: En pacientes con HAP (grupo I, OMS), los niveles circulantes de Ang-(1-9) están significativamente disminuidos y se asocian inversamente con la PAP, severidad del remodelamiento y disfunción del ventrículo derecho. El uso terapéutico de Ang-(1-9) como agente vasodilatador y cardioprotector podría ser relevante y potencialmente útil, desde una perspectiva clínica, en la HAP. Ang-(1-9) podría reducir la PAP y mejorar el remodelamiento vascular y del ventrículo derecho en la HAP. Por lo tanto, este péptido podría ser útil como blanco terapéutico en la HAP.

ABSTRACTS: Classic renin-angiotensis pathway (RAP) is activated in patients with pulmonary artery hypertension (PAH). We have previously shown that in patients with post myocardial infarction systolic dysfunction the activation of RAP mediated by angiotensin converting enzyme (ACE) and angiotensin II (Ang II) is inversely correlated with the parallel RAP axis mediated by homologous ACE (ACE2) and by the vasoactive and cardioprotective peptide Ang-(1-9). Pre clinical studies show that administration of Ang-(1-9) leads to a favorable ventricular remodelling. At present there is no information regarding levels of Ang-(1-9) in PAH patients compared to healthy subjects. Methods: 16 PAH patients (WHO group 1), with mean PA pressure > 25mmHg being treated with furosemide (40%), Bosentan/Ambrisentan (27%), Sildenafil (80%), iloprost (7%) were compared with healthy subjects (n=14). mPAP, pro BNP, pulmonary vascular resistance (Wu), pulmonary capillary pressure (PCP mmHg), cardiac output (L/min), functional capacity (6 min walking test) (6mWT), and changes in right ventricular fractional area (RV FA), were measured in all subjects. Results: In HAP subjects, the eiotology of PAH was unknown in 87%, or HIV (13%). Functional class was I (6.2 %), II (68.3%) or III (25%). Mean PAP was 51.3±1.9. Compared to healthy subjects, PAH patients had significantly lower RV FA, ACE2 and Ang-(19) levels. Also they had greater ACE plasma activity and AngII circulating levels. Significant correlations were found between Ang-(1-9) and mPAP (-0.701, p < 0,001) and between Ang-(1-9) and RV FA (r = 0.549, p < 0,01). Conclusion: group I PAH subjects, circulating levels of Ang-(1-9) are significantly lower than in healthy subjects and are inversely related to PAP, severity of ventricular remodeling and right ventricular dysfunction. The use of Ang-(1-9) as a vasodilator and cardioprotector agent could be clinically useful in PAH subjects.

Interregulación de ECA y ECA-2 (enzima convertidora de angiotensina I homóloga) en el remodelamiento y disfunción ventricular temprano y tardío post infarto del miocardio en la rata / Inter regulation of ACE and ACE-2 (homologous angiotensin I converting enzyme) in left ventricular remodeling early and long term after myocardial infarction in rats

Antecedentes: El sistema renina angiotensina (SRA) es bastante complejo pues a la vía clásica, vasoconstrictora e hipertrofiante, se suma una vía paralela vasodilatadora y antiproliferativa cuyo componente principal es la ECA-2. Objetivo y Métodos: Determinar los cambios en la actividad de ECA y ECA-2 y niveles de angiotensinas (Ang) en el remodelamiento y disfunción ventricular temprano y tardío post infarto al miocardio (IAM) experimental. Se usaron ratas Sprague Dawley 200 +/- 10 g peso, las cuales se sometieron a ligadura de la arteria coronaria izquierda. Como controles se usaron ratas sham (S). La función ventricular se determinó por ecocardiografía transtoráxica bidimiensional después de 1 y 8 semanas de la cirugía, al igual que las actividades enzimáticas de ECA y de ECA-2 (fluorimetría) circulantes y en ventrículo izquierdo (VI), y los niveles circulantes de Ang I, II, (1-7) y (1-9) (HPLC y RIA). Conclusión: La progresión del remodelamiento miocárdico post infarto se asocia a un aumento de la actividad enzimática de ECA, y a una disminución de la actividad enzimática de ECA-2. Estos cambios favorecen la vasocontricción arterial, la fibrosis miocárdica y la hipertrofia ventricular patológica.

Background: The physiology of the renin angiotensin system (RAS) is complex: the vasodilator and anti proliferative effects of ACE-2 are added to the vasoconstrictor and hypertrophy induced effects of traditional ACE. Aim and methods: To determine the changes in ACE and ACE-2 along with angiotensin levels in relation to left ventricular remodeling and dysfunction, early an late after experimental myocardial infarction (MI). Sprague-Daley rats with weight 200 +/- 10 g were submitted to left coronary artery legation. Left ventricular function was estimated by transthoracic bidimensional echocardiography, one and 8 weeks after surgery. Activities of ACE and ACE-2 were determined y photometry both in plasma and in the left ventricle: angiotensin I and II (1-7 and 1-9) were measure by HPLC and RIA. Conclusion: Evolving myocardial remodeling after myocardial infarction is associated to increased levels of ACE and decreased levels of ACE-2. These changes would lead to arterial vasoconstriction, myocardial fibrosis and pathologic left ventricular hypertrophy.